Borstkanker bij man is anders dan bij vrouw

Het is zeldzaam, maar ook mannen kunnen borstkanker krijgen. “Borstkanker bij mannen is niet één-op-één te vergelijken met borstkanker bij vrouwen”, zegt patholoog Marijn Scheijde-Vermeulen (UMC Utrecht/Prinses Máxima Centrum). Uit haar promotieonderzoek blijkt onder meer dat het MTDH-gen mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van borstkanker bij mannen. Ook concludeert ze dat het systeem voor tumorgradering voor borstkanker bij vrouwen mogelijk aanpassing behoeft voor borstkanker bij mannen. “Dat is zeker een aandachtspunt voor vervolgonderzoek.”

Eén procent van alle patiënten bij wie jaarlijks borstkanker wordt vastgesteld is man – de andere 99 procent vrouw. In Nederland krijgen jaarlijks ruim honderd mannen per jaar deze diagnose. Borstkanker bij mannen wordt meestal vrij laat ontdekt. “Bij vrouwen zonder klachten wordt borstkanker nogal eens in een beginstadium gevonden bij het bevolkingsonderzoek. Dat gebeurt niet bij mannen”, vertelt Marijn Scheijde-Vermeulen. Mannen gaan daarom vaak  pas naar de dokter als ze een knobbel of een pijnloze zwelling in de borst voelen of last hebben van tepelvloed of een zweer. Bij de diagnose is de tumor vaak groter en de ziekte uitgebreider dan bij vrouwen.

Operatie

Van de mannen bij wie in Nederland in 2018 borstkanker werd geconstateerd, had 95 procent (119 mannen) invasieve borstkanker. De tumor zit dan al in het omliggend steunweefsel (stroma) van de borst. Dat jaar was slechts bij vijf procent (twaalf mannen) sprake van DCIS: ductal carcinoma in situ, een voorstadium van borstkanker. Bij DCIS zit de kanker alleen in de klierbuisjes  van de borst, afgesloten met een membraan. De kanker kan daarom niet naar lymfe- of bloedvaten, en blijft op zijn plaats: in situ. Deze mannen worden vrijwel altijd geopereerd. De chirurg hoeft daarbij dan maar een beperkte hoeveelheid weefsel te verwijderen. Overigens ontwikkelen niet alle mannen met DCIS ook invasieve borstkanker: in principe blijft de kanker dan ‘op zijn plek’. Is er invasieve kanker vastgesteld, dan kan die na verloop van tijd, ook na een operatie, terugkeren – al dan niet met uitzaaiingen. Marijn: “De behandeling van borstkanker bij mannen is vergelijkbaar met die van vrouwen. Bij DCIS wordt geopereerd, bij invasieve borstkanker is bijvoorbeeld een combinatie mogelijk van opereren en hormoon- en/of chemotherapie.

Obesitas

In grote lijnen is borstkanker bij mannen en vrouwen vergelijkbaar, maar de ziekte is niet hetzelfde, benadrukt Marijn. Om te beginnen, zo blijkt nu, is de gemiddelde leeftijd waarop deze diagnose bij mannen wordt gesteld 67 jaar, terwijl die bij vrouwen 62 jaar is. Het was al bekend dat er bij mannen ook verschillende risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van borstkanker. Zo heeft  vijftien tot twintig procent van hen één of meerdere familieleden met borstkanker of eierstokkanker. Marijn: “Een belangrijkste genetische risicofactor is een mutatie in het DNA van het BRCA2-gen. Mutaties in het BRCA1-gen spelen ook een rol, maar minder groot dan bij vrouwen.” Ook hebben mannen met het Klinefelter-syndroom, die in plaats van alleen een X- en een Y-chromosoom nog een extra X-chromosoom hebben, een twintig tot vijftig keer hoger risico op borstkanker dan mannen zonder die chromosomale aandoening. Oorzaken  hiervan lijken een overmatige groei van de borstklieren en de medicijnen die mannen met Klinefelter krijgen. Andere risicofactoren voor borstkanker bij mannen zijn verminderde testosteronwaarden, obesitas (hetgeen de hormoonhuishouding verandert) en levercirrose (verlittekening van het leverweefsel, waardoor de oestrogeenproductie toeneemt). 

Niet meteen overboord

Marijn bestudeerde hoe DCIS en invasieve borstkanker bij mannen ontstaat. Ze onderzocht borstkankerweefsel van twintig mannen met DCIS en 48 met invasieve kanker, van wie ook weefsel beschikbaar was van een operatie. Daarnaast beoordeelde ze met buitenlandse onderzoeksgroepen vijftienhonderd weefsels van invasieve borstkanker bij mannen, afkomstig uit landen die samenwerken in de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC). Daarbij keken ze naar de gradering van de tumor: een schatting van de agressiviteit ervan aan de hand van kenmerken als buisvorming, de vorm van de celkernen en de hoeveelheid celdelingen (ook wel de MAI: mitose-activiteit-index). Elke tumoreigenschap krijgt een score van een, twee of drie punten. Hoe slechter de buisvorming, hoe grover en onregelmatiger de celkernen en hoe meer celdelingen per 2 mm², hoe hoger de score en hoe slechter de prognose. “Tumorgradering is belangrijk, omdat de uitkomsten gevolgen hebben voor de behandeling van de patiënt en de inschatting van de overleving”, vertelt Marijn.

Op het punt van de celdelingen, waarbij meer dan acht celdelingen per mm² als ongunstig geldt, is de betekenis voor de prognose voor vrouwen én mannen hetzelfde. Maar dat gaat niet op voor de andere twee tumoreigenschappen, namelijk buisvorming en de vorm van celkernen. “Kijk je naar dit onderzoek, dan is het huidige graderingssysteem voor borstkanker dus niet helemaal geschikt voor borstkanker bij mannen. Mogelijk zijn aanpassingen nodig voor deze groep. Dat is een punt van aandacht”, vertelt ze. “Nu moet het huidige graderingsysteem zeker niet meteen overboord. Er zijn namelijk ook factoren die wij niet hebben onderzocht, zoals de behandeling die de patiënt kreeg, de grootte van de tumor en of er uitzaaiingen waren. Er is dus meer onderzoek nodig.”

22 genen

Eigenschappen en mutaties (foutjes in het DNA) kunnen vaak binnen een familie worden overgeërfd. Daarnaast hebben tumorcellen ook nog hun eigen DNA – met de nodige foutjes en veranderingen. “De ontwikkeling van borstkanker verloopt via meerder stappen, waarbij een opeenstapeling van DNA- veranderingen en epigenetische veranderingen is betrokken. Bij die laatste is er sprake van een wijziging in de functie van een gen zonder dat het DNA verandert”, legt Marijnuit.
Met een techniek waarmee meerdere genen tegelijk zijn te analyseren, bestudeerde ze het aantal kopieën van 22 genen die een rol kunnen hebben bij het ontstaan van borstkanker. “Bij mannen zagen we bij invasieve kanker een duidelijk hoger aantal kopieën van het MTDH-gen dan in het voorstadium ervan, in DCIS”, vertelt ze. “Dat gen kan dus mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van borstkanker bij mannen.”

Ook keek ze naar het proces van DNA-methylatie, waardoor de functie van een gen verloren kan gaan. Gebeurt dat bij een gen dat normaal gesproken tumorvorming onderdrukt, dan kan dit leiden tot het ontstaan van kanker. Uit haar onderzoek blijkt dat in het tumor-DNA bepaalde genen meer gemethyleerd zijn bij vrouwen (de genen VHL, ESR1, CDKN2A, CD44, CHFR, BRCA2, RB1 en STK11) en andere meer bij mannen (de genen GATA5, KLLN, PAX6, PAX5, CDH13, MSH6 en WT1). “Die verschillen zijn al in het voorstadium van borstkanker te zien”, vertelt Marijn. “Er bestaan dus ook duidelijke genetische en epigenetische verschillen tussen borstkankertumoren bij mannen en vrouwen.”

Elastische vezels

Uit de studie bleek ook dat meer witte bloedcellen (lymfocyten) in de tumor een betere prognose betekent voor mannen met borstkanker. “Het verschil tussen zeer weinig lymfocyten en juist veel kan leiden tot een verschil in de overleving van ruim zes jaar,”. Daarnaast keek ze in het tumorweefsel van mannen naar elastose: grote netwerken van elastische vezels in met name oestrogeenreceptorpositieve borstkanker. “Bij vrouwen is dit een bekend verschijnsel, maar bij mannen zie je het heel weinig. Is er sprake van elastose, dan is de tumor bij vrouwen vrijwel altijd oestrogeenreceptorpositief”, vertelt ze. “Dat kan gunstig zijn voor de reactie op hormoontherapie.”
Een laatste factor die ze bestudeerde was de hypoxierespons: de eigenschap die tumorcellen vaak al vroeg ontwikkelen om met weinig zuurstof (hypoxie) te kunnen overleven. Een belangrijke speler hierbij is het HIF-1α-gen, dat bij hypoxie heel actief wordt. Bij vrouwen met borstkanker hangt dit samen met een hogere (ongunstiger) tumorgraad, een hoger risico op uitzaaiingen en een slechtere overleving. “Bij mannen met borstkanker is vaak al in een vroeg stadium sprake van een hypoxierespons. Het lijkt samen te hangen met de ontwikkeling van de tumor. Dat is vergelijkbaar met borstkanker bij vrouwen. Naast belangrijke verschillen zijn er dus ook overeenkomsten met borstkanker bij mannen.”

Marijn Scheijde-Vermeulen promoveerde dinsdag 7 april online aan de Universiteit Utrecht. De titel van haar proefschrift is Genotype and fenotype of in situ and invasive male breast cancer.