Begin 2019 krijgt klinisch geneticus Marleen Simon de vraag of ze wil meedenken over een pasgeborene in het Wilhelmina Kinderziekenhuis. Het jongetje heeft een skeletaandoening. “Ik herkende de verschijnselen van twee meisjes uit de tijd dat ik in Rotterdam werkte. Bij hen konden we na vijftien jaar speuren een diagnose stellen.”
Het eerste Rotterdamse meisje ziet Marleen in 2002, vlak na de geboorte. Ze heeft een kleine lengte met een gedrongen lichaamsbouw, standsafwijkingen van de gewrichten en afwijkingen in de wervelkolom. Een zusje dat later wordt geboren, heeft vergelijkbare verschijnselen. De aandoening is ernstig, want door vergroeiing van wervelbogen aan één kant ontstaat een ernstige kromming van de wervelkolom waardoor de longen in de verdrukking komen.
Nieuw-Zeeland
In 2002 was DNA-onderzoek slechts van een beperkt aantal genen mogelijk, en alleen als je een idee had welk gen bij een aandoening betrokken was. “Aanvankelijk kon ik bij de zusjes geen diagnose stellen”, vertelt Marleen. “Maar ik bleef aan ze denken en hield de literatuur in de gaten.”
Na een paar jaar kreeg ze een vermoeden. DNA-onderzoek van het gen dat bij deze aandoening betrokken was, werd toen alleen nog aangeboden door een laboratorium in Nieuw-Zeeland. Ze stuurde DNA van de meisjes op, maar in dat gen werden geen afwijkingen gevonden. Weer een paar jaar later werd in Nieuw-Zeeland whole exome sequencing
verricht: een vorm van
waarmee alle 20.000 genen tegelijk worden onderzocht. Het DNA van de zusjes werd vergeleken met dat van hun ouders (een trio-WES). Ook daarbij werd geen genetische verklaring gevonden voor de afwijkingen bij de meisjes.
Combinatie van twee mutaties
In 2015 verschijnt een medisch artikel over DNA-afwijkingen in het MYH3-gen als oorzaak van een skeletaandoening. Marleen vraagt de onderzoekers in Nieuw-Zeeland om dit gen beter te bekijken. Het blijkt dat eerder bij de WES is vastgesteld dat de Rotterdamse zusjes van hun vader een mutatie in het MYH3-gen hadden geërfd. Maar omdat de vader geen vergelijkbare lichamelijke aandoening heeft, is die mutatie destijds niet gerapporteerd.
Vervolgens wordt in Nieuw-Zeeland met whole genome sequencing, een DNA-onderzoek waarbij het héle genoom wordt uitgelezen, een tweede mutatie in het DNA gevonden: die ligt vlak vóór het MYH3-gen en is overgeërfd via de moeder. “Omdat deze mutatie niet in het gen zélf ligt, kun je hem met WES niet vinden”, legt Marleen uit. “Juist de combinatie van deze twee mutaties veroorzaakt de skeletaandoening bij de zusjes.”
DNA van de jongen die ze dit jaar in het
zag, is nu onderzocht in het
. Daar is onderzoek mogelijk naar een reeks genen, die betrokken zijn bij skeletaandoeningen. Dit onderzoek bevestigt dat de jongen vergelijkbare mutaties in het MYH3-gen heeft als de twee Rotterdamse meisjes.
Ouders
De uitslag van het DNA-onderzoek bij het jongetje was binnen twee weken bekend. Een belangrijk voordeel van die snelle diagnose is dat belastend en kostbaar onderzoek, zoals een spierbiopt of beeldvorming van de hersenen, bij hem niet meer nodig is. “Ook is er nu duidelijkheid over de overerving”, vertelt Marleen. “Beide ouders zijn drager van de aanleg. Als een toekomstig kind van hen de aanleg erft, zal het opnieuw de aandoening hebben. De herhalingskans is daarmee 25 procent. Dat weten de ouders nu. Ze komen om die reden in aanmerking voor
preïmplantatie genetische diagnostiek.
“ Bij deze methode wordt na IVF een gezond embryo geselecteerd voor terugplaatsing in de baarmoeder.
Steun aan elkaar
De hier beschreven kinderen hebben een heel zeldzame skeletaandoening. Beide Rotterdamse meisjes zijn aan hun wervelkolom geopereerd in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, waar al enige ervaring met de aandoening is. “Met hun wederzijdse goedkeuring heb ik beide families met elkaar in contact gebracht, zodat ze kennis en ervaring kunnen delen”, vertelt Marleen. “Ouders kunnen daar steun aan ervaren, maar ook praktische zaken uitwisselen die niet altijd aan bod komen in de spreekkamer, bijvoorbeeld hoe je thuis en op school kunt omgaan met de aandoening. Voor veel ouders is dat erg waardevol”.
Marleen Simon publiceerde hierover in het
American Journal of Human Genetics
