Hoe kan AI pathologen helpen om uitzaaiingen bij borstkanker sneller (en goedkoper) te vinden? En waarom zijn borstkankertumoren vaker agressiever bij zwangere vrouwen? Deze vragen staan centraal bij nieuwe, innovatieve studies van het UMC Utrecht, die vandaag worden gepresenteerd tijdens het toonaangevende San Antonio Borstkanker Symposium. 

Read the English version here >

Vandaag begint San Antonio Breast Cancer Symposium (5-9 december 2023). Van over de hele wereld reizen kankeronderzoekers af naar San Antonio, Verenigde Staten. Een select aantal van hen wordt uitgenodigd om daar de (eerste) resultaten van hun onderzoek te presenteren. Het UMC Utrecht is goed vertegenwoordigd. Hier staan we stil bij twee opmerkelijke nieuwe studies van onze onderzoekers. 

AI herkent sneller (en goedkoper) uitzaaiingen 

Nadat bij een vrouw de tumor in de borst is weggenomen bij borstkanker, wordt vaak ook de schildwachtklier verwijderd. Dat is de lymfeklier die als eerste het lymfevocht uit de tumor opvangt. Als borstkanker uitzaait, komen de tumorcellen eerst in die schildwachtklier terecht. Vandaar dat pathologen ook altijd nauwkeurig dat weefsel onderzoeken, want hierdoor kan worden vastgesteld of er sprake is van uitzaaiingen.  

In zo’n tweederde van de gevallen is er goed nieuws, en vinden de pathologen niets in de schildwachtklier. Maar om er echt zeker van te zijn dat er geen uitzaaiingen zijn, bekijken pathologen coupes (dunne plakjes) van het klierweefsel nog een keer. Ze gebruiken dan een extra kleuring met antilichamen die tumor-specifieke eiwitten herkennen.  

“Doordat deze antilichamen een kleurlabel hebben, worden de tumorcellen goed zichtbaar”, vertelt arts-onderzoeker en klinisch epidemioloog Carmen van Dooijeweert. “Zo kun je zien of er toch nog tumorcellen zitten, die bij de eerste beoordeling, zonder de extra kleuring, zijn gemist. Die extra kleuringen zijn alleen best duur, zo’n 25 euro per coupe weefsel, waarvan we er al (minstens) vijf per schildwachtklier doen. Ook moeten soms meerdere weefselblokjes van meerdere schildwachtklieren worden bekeken, en dan stijgen de kosten helemaal snel. Daarnaast is het een intensieve, tijdrovende klus voor de patholoog.” 

Sneller en goedkoper? 

Tijdens de CONFIDENT-B-trial onderzocht Carmen of AI kan helpen om de beoordeling van het schildwachtklierweefsel efficiënter uit te voeren. Kan het sneller en, met de stijgende zorgkosten in het achterhoofd, goedkoper, zonder daarbij kans te lopen op het missen van tumorcellen bij weglaten van de extra kleuringen?  
 
“Je kunt AI eigenlijk op twee manieren gebruiken: volledig zelfstandig (‘independent AI’ – red.) of als hulpje van de zorgprofessional (‘AI assistance – red.)”, legt Carmen uit. “Bij Independent AI beslist het algoritme volledig zelfstandig of iets een tumor is of niet. Dat is heel spannend en vooralsnog ondenkbaar, want wat als het algoritme het fout heeft? Dat roept onder meer allerlei ethische en juridische vragen op: hoe veilig is het dan om het algoritme zo snel mogelijk te gaan gebruiken?” 
 
Carmen en haar team maakten juist gebruik van die andere vorm van kunstmatige intelligentie, AI-assistentie. Het algoritme helpt je dan, maar je moet vervolgens zelf nog wel naar het resultaat kijken.  
 
“Ons algoritme, dat wij niet zelf hebben ontwikkeld maar in licentie hebben van een bedrijf, doet aan structuurherkenning”, aldus Carmen. “Het ‘vlagt’ voor de patholoog alles waarvan het denkt: ‘Dit hoort niet in een lymfeklier thuis’. Het algoritme zet er dan een rood, oranje of geel cirkeltje omheen, afhankelijk van hoe verdacht het algoritme het plekje vindt.”  

Door die markeringen krijgen de pathologen het signaal dat ze ergens aandachtig naar moeten kijken, maar ze doen dat vervolgens veel gerichter en hoeven niet meer de volledige coupe aandachtig te bekijken.  

Innovatie die zorgkosten verlaagt 

Voor de trial werkte Carmen met twee groepen schildwachtklieren. Voor de ene groep werd de standaardprocedure gevolgd, en voor de andere groep werd eerst AI gebruikt. Bij de AI-groep liet Carmen het algoritme runnen, en vervolgens keken de pathologen gericht naar de omcirkelde plekken. Die check was voor een patholoog snel gedaan, vaak zonder dat er dure extra kleuringen nodig waren.  

En wat bleek na die twee weken? In de AI groep was minder tijd nodig, en het bleek veel goedkoper om op die manier te werken. “Tijdens  de trial hebben we al 3.000 euro aan extra kleuringen bespaard. Dat kan per jaar oplopen tot wel tienduizenden euro’s”, vertelt Carmen.  

Uiteraard werd tijdens de trial extra gecheckt of de AI-procedure veilig is: in alle gevallen waarin geen tumorcellen werden aangetoond, werden de extra kleuringen nog steeds gedaan, en AI bleek toen gelijk te hebben gehad. Daarnaast was de unanieme conclusie van de deelnemende pathologen dat het werken met het algoritme hun werk plezieriger maakt. 
 
Het bespaarde bedrag wordt alleen maar groter wanneer je bedenkt dat in sommige ziekenhuizen vaak direct begonnen wordt met de dure extra kleuringen om zo sneller te kunnen werken.  
 
Carmen: “De zorgkosten stijgen enorm, en er bestaat nu al een wereldwijd tekort aan pathologen. Innovaties in de zorg zijn vaak kostbaar, maar deze innovatie verlaagt juist de zorgkosten. En AI zorgt ervoor dat pathologen sneller door kunnen met hun andere belangrijke werk. We vinden dit mooi omdat het laat zien dat als je AI op deze veilige manier  implementeert, je niet alleen geld en tijd bespaart, maar je het werk van pathologen ook direct een stuk plezieriger maakt.”  
 
De pathologen van UMC Utrecht werken nu inmiddels standaard op deze manier bij borstkanker, waarschijnlijk als eerste in de wereld.   

Agressievere tumoren tijdens zwangerschap 

Promovendus Carsten Bakhuis presenteert tijdens het symposium in San Antonio twee studies over borstkanker bij zwangere vrouwen.  

“Dat borstkanker bij zwangere vrouwen agressiever is, werd al in het begin van de twintigste eeuw door een Amerikaanse chirurg aangestipt in een artikel, en sinds die tijd hebben veel artsen altijd dit idee gehad. Maar we zijn nu echt goed aan het kijken óf en waarom dat zo is”, legt Carsten uit.  

Om borstkanker tijdens zwangerschap goed te kunnen bestuderen, heeft het UMC Utrecht een nationaal cohort opgezet. “Hierin hebben we de pathologieverslagen en behandelgegevens verzameld van zwangere vrouwen met borstkanker, en ook van vrouwen met borstkanker binnen één jaar na de bevalling”, vertelt Carsten. “Ook hebben we het cohort aangevuld met gegevens van vrouwen met een onderbroken zwangerschap, zoals bijvoorbeeld een miskraam of abortus. Het gaat in totaal om 787 vrouwen, in de periode van 1988 tot en met 2022.”   

Door de gegevens in de database nauwgezet te bestuderen, kwamen de onderzoekers erachter dat borstkanker bij zwangere vrouwen zich inderdaad vaak agressiever gedraagt. Nu hopen de onderzoekers erachter te komen hoe dit komt. Carsten richt zich dan ook met name op de genetische samenstelling van de tumorcellen. Oftewel:  welke processen spelen zich af op DNA-niveau in de cellen waardoor dit een tumor is geworden? Tijdens het congres in San Antonio presenteert hij nu de eerste resultaten van twee studies die hij heeft uitgevoerd met behulp van het cohort.  

Tekort aan zuurstof 

Een van Carstens onderzoeken draait om zogeheten ’hypoxie’: zuurstoftekort op celniveau.  
 
Carsten: “Een tumorcel deelt en groeit en heeft daarvoor veel zuurstof en voedingsstoffen nodig. Die worden vervoerd via de bloedvaten. Een tumor die aan het groeien is, maakt om die reden ook extra bloedvaatjes aan. Maar als deze groei relatief snel is, kan de aanmaak van nieuwe bloedvaten dat niet altijd bijbenen.”  

Daardoor komt er minder zuurstof in de tumorcellen. Bekend is dat dit vaker optreedt in relatief agressieve borsttumoren. Hypoxie is dubbel zo vaak aanwezig in de tumoren bij zwangere vrouwen, zo blijkt uit Carstens studie. Dit is dus een teken dat bij zwangere vrouwen deze agressievere vormen van borstkanker relatief vaker voorkomen.  

Waarom sneller groeien? 

Maar waarom zijn die borstkankertumoren bij vrouwen eigenlijk vaker agressief? “Dat weten we nog niet precies, maar we hebben daar wel ideeën over”, verklaart Carsten. “In de eerste plaats denken we dat de zwangerschapshormonen ermee te maken hebben. Tijdens de zwangerschap stijgen van verschillende hormonen de bloedspiegels sterk. Bij borstkanker zonder gelijktijdige zwangerschap hebben deze hormonen al een effect op de tumorcellen. Daarom denken we dat deze hogere hormoonniveaus mogelijk een nog sterker effect hebben op tumoren bij zwangeren.  

Verder vermoeden de onderzoekers dat het immuunsysteem een rol speelt. Carsten: “Tijdens de zwangerschap werkt het immuunsysteem van vrouwen relatief iets selectiever, om zo ervoor te zorgen dat het ongeboren kind niet als een indringer wordt gezien. Het detecteren en bestrijden van tumoren door het immuunsysteem gaat daardoor mogelijk ook trager, maar dat moet nog goed onderzocht worden.” 

Meer agressieve tumoren in tweede/derde trimester 

Het tweede onderzoek dat Carsten presenteert, richtte zich op de volgende vraag: verschillen de aard en prognose van de borstkanker afhankelijk van of de ziekte in het eerste, tweede of derde trimester wordt gediagnosticeerd? Conclusie van de onderzoekers: ja, want tumoren zijn minder agressief als ze in het eerste trimester worden ontdekt.  

Zou dat niet kunnen komen doordat de tumor dan ‘minder oud’ is en minder lang heeft kunnen groeien? “Nee, want we keken echt naar de biologische agressiviteit van de tumor. De mate van agressie ligt namelijk al vast wanneer de tumor ontstaat”, legt Carsten uit. “Een graad 3-tumor (agressiefste variant – red.) is biologisch altijd al agressiever geweest, en wordt dus niet over de tijd nog veel agressiever als deze later wordt gediagnosticeerd.” 
 
Wat veroorzaakt dan wél die grotere agressiviteit van borstkanker die in het tweede en derde trimester pas wordt ontdekt? “Van tumoren die in het eerste trimester zijn begonnen, weten we vrijwel zeker dat die moeten zijn begonnen voor de zwangerschap. Sommige tumoren kunnen er bijvoorbeeld wel meerdere jaren over doen om een bepaalde grootte te bereiken”, aldus Carsten. 

Andere, agressievere tumoren hebben daarentegen een veel kortere tijd nodig om zich te ontwikkelen. “En als die dan ook nog eens blootgesteld worden aan hogere hormoonlevels tijdens de zwangerschap, gaan de tumorcellen nóg sneller delen. Dat laatste zou wel eens het geval kunnen zijn bij tweede- en derdetrimestertumoren.”  

Blijf kritisch 

Tijdens de zwangerschap verandert er veel in de borsten van vrouwen. Melkklieren groeien, de borsten zijn gevoeliger en veranderen continu. Is het dan niet heel lastig om tumoren op tijd te herkennen bij zwangere vrouwen?  

Carsten: “Wat we regelmatig zien bij onze patiënten, is dat hun door bijvoorbeeld de huisarts of kraamhulp is verteld: ‘Het is vast een verstopt melkkliertje’. Zorgprofessionals denken bij zwangeren minder vaak aan borstkanker en sturen hen dan niet meteen door voor nader onderzoek.”  

Om bewustwording hierover te creëren, schreven Carsten en enkele collega’s kortgeleden een artikel in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. “De boodschap: blijf ook kritisch wanneer een zwangere vrouw zich meldt met klachten aan haar borsten. Ook zij moet serieus geëvalueerd worden, net zoals iemand zonder (recente) zwangerschap. In bijna alle gevallen is het inderdaad onschuldig, maar het is belangrijk om toch die éne patiënt niet te missen. Juist omdat borstkanker tijdens en kort na de zwangerschap zich zo agressief gedraagt, is het des te belangrijker om de ziekte zo vroeg mogelijk op het spoor te komen”.