Het darmmicrobioom vormt een opslag voor zowel ziekmakende bacteriën als voor genen die er voor verantwoordelijk zijn dat bacteriën ongevoelig zijn geworden voor antibiotica. Deze bevinding is belangrijk omdat het meer inzicht biedt in de ontwikkeling van antibioticaresistentie. Paul Stege voerde dit project uit en hij promoveerde op 9 november 2022 aan de Universiteit Utrecht.

Het darmkanaal bevat honderden verschillende soorten bacteriën, virussen en schimmels. Samen vormen deze het zogenaamde darmmicrobioom, ook wel de darmflora genoemd. Het is al langer bekend dat het microbioom bijdraagt aan de immuniteit van de gastheer. En speelt het een rol bij de bescherming tegen ziekteverwekkers. Bovendien worden specifieke bacteriën in verband gebracht met darmaandoeningen zoals de ziekte van Crohn. Promovendus Paul Stege van de afdeling Medische Microbiologie van het UMC Utrecht en collega's van de onderzoeksgroep Microbial Genomics & Microbiomics onderzochten daarom de rol van de darmflora bij de afweer tegen schadelijke bacteriën en de overdracht van antibioticaresistentiegenen (ARG's). Dit zijn genen die bijdragen aan de ontwikkeling van antibioticaresistentie.

Antibiotica zijn medicijnen die gebruikt worden als je een infectie hebt die wordt veroorzaakt door een bacterie. Bacteriën kunnen ongevoelig (resistent) worden voor antibiotica. De antibiotica kunnen de bacteriën dan niet doden of afremmen en antibiotica werken dan dus niet meer. Dit noemen we antibioticaresistentie. Een infectie door een resistente bacterie is daarom moeilijker te behandelen.

Effect van omgeving op darmflora en antibioticaresistentiegenen (ARG’s)

In een van zijn studies onderzocht Paul Stege het effect van de omgeving op de samenstelling van het darmmicrobioom en daarmee ook het effect op ARG's. Ook bestudeerde hij de wisselwerking tussen menselijk darmweefsel en een specifieke opportunistische ziekteverwekker, de Enterococcus faecium-bacterie. Door de microbioomsamenstelling van gezonde Nederlanders met verschillende diëten te analyseren, stelde hij vast dat veganisten een microbioomsamenstelling hadden die enigszins verschilde van omnivoren, pescatariërs (vis- en schaaldiereters) en vegetariërs. Een mogelijke hiervan oorzaak zou kunnen zijn dat veganisten geen zuivelproducten consumeren. Het dieet leek geen invloed te hebben op de samenstelling van de ARG's in de darm.

Nieuwe technieken

Stege en zijn collega's analyseerden in een studie met honden op welke manier de vermenigvuldiging in de darm (darmkolonisatie) van een resistente bacterie (Extended spectrum β-lactamase producerende Escherichia coli ofwel ESBL-EC) de microbioomsamenstelling en ARG's beïnvloedt. Zij stelden vast dat honden die zijn gekoloniseerd door ESBL-EC een grotere hoeveelheid van bepaalde opportunistische pathogenen en ARG’s bij zich droegen. Ook beschreven zij, met behulp van een organoïdemodel (een kunstmatig gekweekt minidarmpje), hoe specifieke genen een cruciale rol spelen bij de darmkolonisatie van de Enterococcus faecium-bacterie. Ten slotte ontwikkelde Paul Stege een instrument op basis van het CRISPR-Cas9-systeem waarbij specifieke genen in het genoom van de Enterococcus faecium-bacterie zijn uitgeschakeld. Met behulp hiervan kunnen onderzoekers in toekomstige studies wellicht de exacte rol van deze genen tijdens darmkolonisatie bepalen.

Paul Stege concludeert: "De nieuwe technieken en instrumenten die we hebben gebruikt, hebben ons geholpen om aan te tonen dat het darmmicrobioom een reservoir vormt voor zowel opportunistische ziekteverwekkers als voor ARG's. Bovendien laat ons onderzoek zien hoe de organoïden-technologie kan worden gebruikt om interacties tussen opportunistische ziekteverwekkers en darmcellen te onderzoeken".

Netherlands Centre for One Health

Dit onderzoeksproject werd financieel ondersteund door het Netherlands Centre for One Health (NCOH) in het kader van haar strategisch onderzoeksprogramma voor promovendi 'Complex Systems & Metagenomics'. Binnen dit onderzoek worden de complexe interacties onderzocht tussen milieus, tussen dieren en mensen, microben of genen en hun producten die de dynamiek van infectieziekten en de epidemiologie van ziekteverwekkers beïnvloeden.

Promotie

Paul Stege (1993, Groningen) verdedigde op 9 november 2022 zijn proefschrift aan de Universiteit Utrecht. De titel van zijn proefschrift is "Making yourself at home in the intestinal tract - Dynamics of the microbiome, resistome and host-pathogen interactions." Promotor was prof. dr. Rob Willems (afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht). Co-promotor was dr. Fernanda Paganelli (Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht; nu bij Janssen Pharmaceutical Companies, Raritan NJ, USA). Sinds begin 2022 werkt Paul Stege als bioinformaticus bij Wageningen Bioveterinary Research (onderdeel van Wageningen University & Research) in Lelystad.