Bipolar Genetics - de resultaten

Wat is het doel van het onderzoek uitklapper, klik om te openen

Bipolaire stoornis komt in sommige families vaker voor dan in andere. In deze families is er sprake van een bepaalde erfelijke aanleg. Het erfelijk materiaal (DNA) is opgebouwd uit allemaal kleine stukjes: genen. Wij weten niet welk deel van het erfelijk materiaal de bipolaire stoornis veroorzaakt. Het doel van dit onderzoek is de genen te vinden die er verantwoordelijk voor zijn dat een persoon een bipolaire stoornis ontwikkelt.

Uit eerdere onderzoeken weten we dat er waarschijnlijk veel verschillende genen betrokken zijn bij de ontwikkeling van een bipolaire stoornis. Door een grote groep patiënten en hun familieleden te onderzoeken, is de kans groter dat we één of meerdere van deze genen vinden. In totaal hebben er 2774 mensen meegedaan aan Bipolar Genetics. Dit maakt het een van de grootste onderzoeken naar de bipolaire stoornis ter wereld. In deze grote groep zitten 1869 mensen die bekend zijn met bipolaire klachten, 612 familieleden en 293 controle deelnemers. Uit eerder onderzoek weten we dat niet alleen de genen, maar ook sommige omgevingsfactoren een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van een bipolaire stoornis. Door middel van een uitgebreid interview en vragenlijsten proberen we een zo compleet mogelijk beeld te krijgen van hoe de stoornis zich heeft ontwikkeld bij onze deelnemers.

Onderzoeksteam uitklapper, klik om te openen

Wij zijn een zogenaamd 'multidisciplinair team', waarin inzichten uit de hoek van geneeskunde, psychologie en biomedische wetenschappen gecombineerd worden.

• Dr. Marco Boks is psychiater en coördinator van deze studie. Hij is sinds 2003 werkzaam bij het UMC Utrecht en doet veel onderzoek naar de rol van genen bij psychiatrische aandoeningen.
• Lucija Abramovic was als onderzoeker in opleiding betrokken bij Bipolar Genetics en heeft biomedische wetenschappen gestudeerd. Zij hield zich binnen deze studie bezig met de MRI-scans van de hersenen.
• Annabel Vreeker is psycholoog en was werkzaam als onderzoeker in opleiding. De focus van haar onderzoek lag op het cognitief functioneren van mensen met een bipolaire stoornis in vergelijking met hun familieleden en controles.
• Annet van Bergen is arts-onderzoeker en in opleiding tot psychiater. Binnen deze studie onderzocht zij het slaap-waak ritme door middel van het afnemen van huidbiopten. In de cellen uit het biopt bestudeerde zij de 'biologische klokgenen'.
• Sanne Verkooijen heeft psychologie als achtergrond en was werkzaam als onderzoeker in opleiding. Samen met Annet van Bergen onderzocht zij het slaap-waakritme.

De hoofdonderzoekers:

• Prof. dr. ir. R. A. Ophoff (UCLA)
• Prof. dr. R.S. Kahn (UMC Utrecht)

Naast het Bipolar Genetics team in het UMC Utrecht is dit onderzoek een groot samenwerkingsverband tussen verschillende centra en onderzoekers. Hieronder vindt u een overzicht van wie er betrokken zijn bij het onderzoek.

• Prof. dr. R. Kupka (VU, GGZ Ingeest)
• Dr. E. Regeer (GGZ Altrecht)
• Prof. dr. W.A. Nolen (UMCG)
• Dr. R. Riemersma-van de Lek (UMCG)
• Prof. dr. E. Hoencamp (PsyQ Haaglanden)
• Dr. A.T. Spijker (PsyQ Haaglanden)
• Dr. R. Hoekstra (Antes, voorheen Delta Psychiatrisch centrum)
• Mw. A.W.M.M. Stevens (Dimence)
• R. Vonk (Reinier van Arkel Groep)

Hoe zag deelname eruit uitklapper, klik om te openen

Van de deelnemers is niet alleen bloed verzameld voor genetisch onderzoek, maar is ook enorm veel extra informatie verkregen door uitgebreide interviews en een test van het geheugen en ruimtelijk inzicht. Hierdoor zijn we veel te weten gekomen over de achtergrond en omgeving van de deelnemers. Met deze informatie kunnen we veel leren over omgevingsfactoren die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van bipolaire stoornis.

Extra onderzoek

Een subgroep deed ook mee aan extra onderzoek. De MRI-studie keek naar veranderingen in de hersenen.  In de ‘Slaap en activiteit’-studie zijn variaties in slaap-waakritmes onderzocht. Daarnaast is bij een aantal deelnemers een huidbiopt afgenomen om te kijken naar biologische klokgenen die ons meer kunnen vertellen over de werkzaamheid van de biologische klok op celniveau. Ook zijn er haaranalyses gedaan om te kijken naar veranderen in het stress hormoon cortisol. Ten slotte hebben 441 deelnemers toestemming gegeven voor hersendonatie na overlijden zodat er hersenonderzoek naar bipolaire stoornis kan worden gedaan op cel- en molecuulniveau.

MRI

Dit onderdeel van de studie naar bipolaire stoornis richtte zich op de vraag wat voor veranderingen er in de hersenen optreden van patiënten met een bipolaire stoornis. Er is namelijk aangetoond dat sommige structuren in de hersenen bij patiënten met een bipolaire stoornis verkleind of vergroot zijn. Er is echter nog niet zo veel bekend over deze veranderingen. Daarom hebben we van een grote groep personen met een bipolaire stoornis en personen zonder bipolaire stoornis een zogeheten Magnetic Resonance Imaging (MRI) scan van de hersenen gemaakt, om deze met elkaar te vergelijken.

Slaap en Activiteit

Bij deze studie onderzochten we het veranderde slaap-waak ritme in de bipolaire stoornis. Door middel van een Actiwatch, een soort polshorloge (zie foto bij de resultaten van deze deelstudie), konden we beweging en licht meten en in kaart brengen hoe het slaap-waak ritme er uitzag. Dit slaap-waak ritme wilden we daarnaast ook graag op een veel kleiner niveau onderzoeken: door het afnemen van een huidbiopt hebben we gekeken naar de zogenaamde ‘biologische klokgenen’ in de cellen van de huid. De biologische klok van de huidcellen heeft dezelfde soort eigenschappen als de biologische klok in hersencellen en is daarom erg geschikt om te gebruiken voor onderzoek.

Resultaten - Bipolar Genetics (BiG) uitklapper, klik om te openen

We hebben bijgedragen aan de tot nu toe wereldwijd grootste genetische studie van bipolaire stoornis ooit uitgevoerd (een zogenaamde genoomwijde associatie studie ('GWAS'). In deze GWAS-studie zijn in totaal 20.352 mensen met bipolaire stoornis en 31.358 controles onderzocht. In de gecombineerde analyse vonden we bewijs voor de betrokkenheid 30 genen bij bipolaire stoornis, waaronder 18 genen waarvan we nooit hebben vermoed dat ze een rol speelden. Deze genen geven aanknopingspunten voor meerdere mogelijke therapeutische of stemmingsstabiliserende geneesmiddelen. Bipolaire stoornis type I (depressieve en manische epsiodes) toonde een sterk genetisch verband met schizofrenie, terwijl type II (depressieve en hypomanische episodes) meer verband hield met de genen van depressie. Bovendien toonde bipolaire stoornis een positief genetisch verband met opleidingsniveau, maar niet met intelligentie. Het lijkt mogelijk om verschillende “soorten” bipolaire stoornis te herkennen op basis van de genetische informatie en er is een begin van een verband met klinische kenmerken zoals de response op lithium.

Resultaten - Cognitief functioneren uitklapper, klik om te openen

Eén van de onderdelen die we onderzochten is het cognitief functioneren van mensen met een bipolaire stoornis. Cognitief functioneren is kort gezegd het vermogen tot leren en denken. Globaal cognitief functioneren is een verzamelterm die onder andere staat voor korte termijngeheugen, lange termijngeheugen, aandacht, plannen, organiseren en ruimtelijk inzicht. Wij hebben dit onderzocht in een groep mensen met bipolaire stoornis en een groep controle deelnemers, en vonden dat het globaal cognitief functioneren minder goed was in mensen met een bipolaire stoornis vergeleken met een groep controle deelnemers.

Vervolgens hebben we gekeken naar het opleidingsniveau binnen de groepen en hier vonden we iets interessants. Namelijk, hoewel het globaal cognitief functioneren minder goed was, was de groep mensen met een bipolaire stoornis wel hoger opgeleid dan de controlegroep. We hebben gekeken of familieleden van mensen met een bipolaire stoornis ook hoger zijn opgeleid dan de controlegroep en dit bleek niet het geval: zij hadden vergelijkbare opleidingen afgerond. Hoe het kan dat juist mensen met een bipolaire stoornis gemiddeld hogere opleidingen afronden vergeleken met controles weten we niet. Het zou kunnen dat mensen met een bipolaire stoornis een extra drive hebben, waardoor ze meer kunnen bereiken. Het is in ieder geval een interessante bevinding die verder uitgezocht moet worden.

Resultaten - Slaap en activiteit studie uitklapper, klik om te openen

Het doel van deze studie was het vinden van variaties in slaap-waakritmes bij mensen met een bipolaire stoornis. In totaal hebben 298 mensen meegewerkt. Wat hebben we gevonden? Mensen met een bipolaire stoornis slapen langer, in vergelijking met hun broers en zussen, vooral in de ochtend. Dit had echter voornamelijk te maken met depressieve symptomen. We vonden een verband tussen slaapduur en depressieve symptomen: hoe meer depressieve symptomen, hoe langer er werd geslapen. Toen we alleen mensen met een bipolaire stoornis met een stabiele stemming vergeleken met hun broers en zussen vonden we geen verschillen in slaapkenmerken. Vergeleken met de gezonde controlepersonen sliepen mensen met een bipolaire stoornis langer, hadden een langere tijd tot in slaap vallen, werden vaker wakker en hadden een lagere slaap-efficiëntie (= de totale tijd dat je daadwerkelijk aan het slapen bent, van de totale tijd dat je in bed doorbrengt). Deze verschillen waren echter klein en de totale slaaptijd overschreed nooit 9 uur, wat nog steeds binnen de aanbevolen hoeveelheid slaap voor volwassenen valt. Tenslotte vonden we dat geen van de klinische kenmerken van de aandoening (bijv. leeftijd bij begin ziekte, psychotische symptomen, aantal episodes en zelfmoordgedrag) verband hadden met het slaappatroon van mensen met een bipolaire stoornis.

Resultaten - MRI-studie uitklapper, klik om te openen

Het lijkt er op dat er niet heel grote verschillen zitten tussen de hersenstructuur van personen met een bipolaire stoornis en controle deelnemers. De totale massa van de hersenen is gelijk.

De holtes met het hersenvocht, de zogenaamde ventrikels, lijken echter wel groter te zijn in mensen met een bipolaire stoornis. Daarnaast zien we verkleiningen in de caudate kern en het pallidum, gebieden betrokken bij beweging, maar ook bij slaap, geheugen en taal. Het is helaas niet te zeggen of deze verschillen de oorzaak of juist het gevolg zijn van de bipolaire stoornis.

Interessant is dat het gebruik van lithium van invloed lijkt te zijn op de hippocampus (betrokken bij geheugen), de thalamus (schakelstation), amygdala (emotie) en accumbens kern (beloning). We zien dat deze gebieden groter zijn in mensen die lithium gebruiken dan mensen die dat niet doen. Antipsychotica lijken niet van invloed op de hersenstructuur.

Hoe medicatie precies voor de veranderingen in de structuur van de hersenen zorgt weten we niet, maar door te weten op welke gebieden het ingrijpt komen we wel weer een stapje dichter bij het begrip van hoe ze klachten verminderen.

Publicaties uitklapper, klik om te openen

• Abramovic, L., Boks, M. P., Vreeker, A., Verkooijen, S., van Bergen, A. H., Ophoff, R. A., ... & van Haren, N. E. (2018). White matter disruptions in patients with bipolar disorder. European Neuropsychopharmacology.
• Abramovic, L., Boks, M. P., Vreeker, A., Bouter, D. C., Kruiper, C., Verkooijen, S., ... & van Haren, N. E. (2016). The association of antipsychotic medication and lithium with brain measures in patients with bipolar disorder. European Neuropsychopharmacology, 26(11), 1741-1751.
• Collin, G., van den Heuvel, M. P., Abramovic, L., Vreeker, A., de Reus, M. A., van Haren, N. E., ... & Kahn, R. S. (2016). Brain network analysis reveals affected connectome structure in bipolar I disorder. Human brain mapping, 37(1), 122-134.
• PGC Bipolar Disorder/Schizophrenia Working Group. (2018). Genomic dissection of bipolar disorder and schizophrenia, including 28 subphenotypes. Cell, 173(7):1705-1715.e16.
• Snijders, G., Titulaer, M. J., Bergink, V., Bastiaansen, A. E., Schreurs, M. W., Ophoff, R. A., ... & de Witte, L. D. (2018). No neuronal autoantibodies detected in plasma of patients with a bipolar I disorder. Psychiatry research, 259, 460-462.
• Snijders, G., Witte, L., Mesman, E., Kemner, S., Vonk, R., Brouwer, R., ... & Hillegers, M. H. J. (2017). The seroprevalence of antithyroid peroxidase antibodies in bipolar families and bipolar twins: results from two longitudinal studies. International journal of bipolar disorders, 5(1), 1.
• Stahl, E., Forstner, A., McQuillin, A., Ripke, S., Ophoff, R., Scott, L., ... & Breen, G. (2017). Genomewide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. bioRxiv, 173062.
• Stevelink, R., Abramovic, L., Verkooijen, S., Begemann, M. J., Sommer, I. E., Boks, M. P., ... & Vinkers, C. H. (2018). Childhood abuse and white matter integrity in bipolar disorder patients and healthy controls. European Neuropsychopharmacology.
• Verkooijen, S., van Bergen, A. H., Knapen, S. E., Vreeker, A., Abramovic, L., Pagani, L., ... & Kahn, R. S. (2017). An actigraphy study investigating sleep in bipolar I patients, unaffected siblings and controls. Journal of affective disorders, 208, 248-254.
• Verkooijen, S., Stevelink, R., Abramovic, L., Vinkers, C. H., Ophoff, R. A., Kahn, R. S., ... & van Haren, N. E. (2017). The association of sleep and physical activity with integrity of white matter microstructure in bipolar disorder patients and healthy controls. Psychiatry Research: Neuroimaging, 262, 71-80.
• Verkooijen, S., Pagani, L., Boks, M. P., van Bergen, A. H., Knapen, S. E., Vreeker, A., ... & Ophoff, R. A. (2016). Sleep disturbances in bipolar disorder are associated with mood symptoms and absent in euthymic patients and unaffected siblings. Bipolar Disorders, 18, 122.
• Vreeker, A., Abramovic, L., Boks, M. P., Verkooijen, S., van Bergen, A. H., Ophoff, R. A., ... & van Haren, N. E. (2017). The relationship between brain volumes and intelligence in bipolar disorder. Journal of affective disorders, 223, 59-64.
• Vreeker, A., Boks, M. P., Abramovic, L., Verkooijen, S., van Bergen, A. H., Hillegers, M. H., ... & Stevens, A. W. (2016). High educational performance is a distinctive feature of bipolar disorder: a study on cognition in bipolar disorder, schizophrenia patients, relatives and controls. Psychological medicine, 46(4), 807-818.
• Van Bergen, A., Verkooijen, S., Vreeker, A., Abramovic, L., Ophoff, R., Boks, M., ... & B Investigators. (2016). Exploring the psychosis subtype of bipolar disorder: the clinical distinction between bipolar disorder with and without psychotic symptoms. Bipolar Disorders, 18, 122.
• Van Haren, N., Abramovic, L., Boks, M., Vreeker, A., Bouter, D., Kruiper, C., ... & Kahn, R. (2016). Effects of antipsychotic medication and lithium on the brain of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 18, 114.

Nieuwsbrieven Bipolar genetics uitklapper, klik om te openen

• Artikel AD - 26-02-2015:  Op zoek naar verscholen gen

Geïnteresseerd in deelname? uitklapper, klik om te openen

Overweegt u om mee te doen aan onderzoek? Bekijk hier het een overzicht van alle studies die op dit moment lopen.

Nieuwe studie: uitklapper, klik om te openen

MARIO: onderzoek naar kinderen van ouders met bipolaire stoornis

De grootste risicofactor voor het ontstaan van depressie is het hebben van een ouder met een stemmingsstoornis. Kinderen van deze ouders zijn niet alleen erfelijk belast maar groeien ook op in een kwetsbare omgeving. Helaas ontwikkelt meer dan 50% van deze kinderen voor hun 35^e depressieve klachten, waarbij dochters tweemaal meer risico’s lopen dan zonen.

In een nieuw onderzoek naar dit onderwerp - het MARIO project naar stemming en veerkracht - willen we beter inzicht krijgen in de ontwikkeling van depressie bij kinderen van ouders met stemmingsstoornissen. We willen bijvoorbeeld naar risico en beschermende factoren voor een depressie kijken of hoe precies de overdracht van depressie tussen ouders en kinderen loopt. Een groot onderdeel van het project zal het onderwerp veerkracht krijgen. We willen namelijk ook graag te komen weten waarom sommige kinderen ondanks hun familiaire belasting geen stoornis ontwikkelen. Aan dit onderzoek kunnen kinderen tussen de 10-25 jaar meedoen. Dit onderzoek is nog niet gestart. 

Contact uitklapper, klik om te openen

Meer informatie over de MARIO studie vindt u hier.
Voor vragen neem contact op met Winni Schalkwijk, via mario@umcutrecht.nl